Альфред “Фред” Голдберг, Доктор філософії, (нар. 1942) – американський клітинний біолог-біохімік, професор Гарвардського університету. Його головні відкриття стосувалися механізмів та фізіологічного значення деградації білка в клітинах. Широкий вплив справила демонстрація його лабораторії, що всі клітини містять шлях до селективної елімінації неправильно складених білків, його відкриття про роль протеасом у цьому процесі та ферментних систем, що каталізують розпад білків у бактеріях, з’ясування механізмів атрофії м’язів та Роль протеасом в презентації антигену в імунній системі, а також введення інгібіторів протеасом в даний час широко використовується як інструмент дослідження та при лікуванні раку крові.
Дослідницька кар’єра доктора Альфреда Гольдберга
У 1960-х, коли Гольдберг розпочав свою дослідницьку кар’єру, інтерес до деградації білка був надзвичайно малий. Однак, будучи аспірантом, Гольдберг показав, що втрата м’язової маси при денервації або голодуванні відбувалася в основному через прискорення деградації білка. Будучи асистентом професора, він вирішив зосередитись на цій занедбаній області, і його ранні дослідження на кишковій паличці та ретикулоцитах вперше продемонстрували, що клітини швидко руйнуються неправильно складені білки, що виникають через мутації та помилки в синтезі білка. Ці дослідження вперше визначили багато ключових особливостей внутрішньоклітинної деградації білка, особливо його роль у контролі якості білка в елімінації схильних до агрегації білків та його потреби в метаболічній енергії (АТФ).
На той час вважалося, що лізосома є єдиним місцем деградації білка в клітинах. Однак у 1977 р. Його лабораторія продемонструвала, що швидке розщеплення неправильно складених білків у ретикулоцитах каталізується нелізосомною, АТФ-залежною системою, яку зараз називають системою протеїсомних убіквітинів. Основні дослідження Гершка, Ціхановера та Ірвіна Роуза на цих препаратах розкрили роль убіквітації у маркуванні таких білків для деградації. Одночасно Гольдберг та його колеги виявили, що деградація білка у бактерій, яким бракує убиквітину, та мітохондріях залучає новий тип ферменту – АТФ, що гідролізує комплекси протеаз (протеаза Lon / La, ClpAP, HslUV). Далі вони описали свої нові механізми та індукцію в стресових станах
У 1987 р. Його лабораторія та Rechsteiner’s описали набагато більший АТФ-залежний протеолітичний комплекс, який розкладає убиквітині білки в ретикулоцитах. Він назвав її протеасомою 26S, щоб відрізнити її від меншої частинки, яку назвав протеасомою 20S, і яку вони згодом показали, що включає протеолітичну активність комплексу 26S. Подальші їх дослідження визначили багато нових біохімічних особливостей протеасоми, особливо її АТФ-залежний механізм, пептидні продукти та клітинні функції. Недавні їх дослідження показали, що швидкість деградації клітин частково контролюється регулюванням активності протеасом 26S, включаючи протеїнкінази.
Основним науковим та медичним впливом була розробка в його лабораторії інгібіторів протеасом, які блокують деградацію в клітинах. У співпраці з невеликою біотехнологічною компанією (Myogenics / Proscript), яку він заснував, вони в 1994 році запровадили інгібітор MG132, який використовувався у багатьох тисячах публікацій і дав значний прогрес у знаннях про важливість деградації білка. Вводячи ці інгібітори, вони показали, що протеасома є основним місцем розпаду білка в нормальних клітинах, є критично важливою для активації запальних реакцій і є джерелом більшості антигенних пептидів, представлених на поверхневих молекулах MHC класу 1, що є критичним для імунної системи. захист від вірусів та раку. Його тривала співпраця з Кеном Роком далі з’ясувала цей процес, виявила унікальні властивості протеасом в імунних тканинах і визначила роль клітинних пептидаз (особливо ERAP1) у подальшій обробці продуктів протеасом, щоб вони вписувались у молекули класу 1 MHC. Найголовніше, що зусилля Гольдберга ініціювали розробку компанією інгібітора протеасом Бортезоміб / Велкаде, який використовується у всьому світі для лікування загального гематологічного раку, множинної мієломи. В даний час понад 600 000 пацієнтів отримували лікування протеасомними інгібіторами, які продовжили тривалість життя та покращили якість життя.
Інша область, де лабораторія Гольдберга зробила великий внесок, стосується клітинних механізмів атрофії м’язів. Його лабораторія вперше визначила фактори, які пригнічують деградацію м’язового білка (наприклад, інсулін) або посилюють його (наприклад, зникнення, кахексія раку), а згодом показала, що різні типи втрати м’язів відбуваються через транскрипцію загального набору генів, пов’язаних з атрофією (атрогени ). Вони також визначили критичний фактор транскрипції, що викликає цю програму атрофії (FoxO3), і з’ясували механізми, що розбирають скорочувальний апарат м’язів під час атрофії.
Освіта та кар’єра доктора Альфреда Гольдберга
Гольдберг народився в 1942 р. В Провіденсі, штат Р.І., і закінчив Гарвардський коледж у 1963 р. Magna Cum Laude з біохімічних наук (де проводив наукові дослідження в лабораторії Джеймса Уотсона). Потім він провів рік вченим Черчілля в Кембриджському університеті, де він вивчав фізіологію, перш ніж стати студентом медицини в Гарварді. Через два роки він перейшов у Гарвардську вищу школу і в 1968 р. Здобув ступінь доктора фізіологічних наук для навчання в лабораторії Г. М. Гудмена. Потім він вступив на факультет Гарвардської медичної школи і в 1977 році став професором фізіології, а з 1993 року професором клітинної біології. Він також займав виїзні професорські посади в Каліфорнійському університеті (Берклі) (1976), Інституті Пастера (Париж) (1995) та Кембриджському університеті (Сент-Джонс-коледж) (2012).
Професійні відзнаки доктора Альфреда Гольдберга
- Член Американської академії мистецтв і наук (2005)
- Член Національної медичної академії (2009)
- Член Національної академії наук (2015)
- Член Американського фізіологічного товариства (2015)
- Почесний кандидат. Ступінь Біологічної школи Уотсона (лабораторія Колд-Спрінг-Харбор) (2009)
- Почесний кандидат. Ступінь Маастрихтський університет (Нідерланди) (2011)
- Почесний кандидат. Університет Барселони (Іспанія) (2014)
- Нагорода університету Новартіса-Дрю з біохімічної науки (разом з Т. Маніатіс та А. Варшавським) (1998)
- Премія Кнобіла за медичні дослідження (Університет Техасу, Медична школа, 2007)
- Премія Габбея за біотехнології та медицину (Університет Брандейса, 2008)
- Премія Уоррена Альперта, Гарвардська медична школа (разом з Дж. Адамсом, К. Андерсоном, П. Річардсоном) (2012)
- Премія Ернеста Бютлера за фундаментальні науки, Американське товариство гематологів (2015)
- Премія Пассано за медичні дослідження (Університет Джона Хопкінса, 2021)
- Симпозіум на честь доктора Гольдберга «Новаторський внесок у м’язовий обмін», Товариство кахексії (Чикаго, 2004)
- Симпозіум на тему «Модифікація та деградація білка» на честь 65-річчя з дня народження доктора Гольдберга, Китайська академія медичних наук (Пекін, 2007)
Сім’я
З 1970 року професор Гольдберг одружений з доктором Джоан Хелперн Голдберг, лікарем (гематологом). У них двоє дітей – Аарон Голдберг, відомий джазовий піаніст, та Джулі Б. Голдберг, інженер-програміст.
Впливові публікації доктора Альфреда Гольдберга
- Етлінгер Дж. Д., Гольдберг А. Л. Розчинна АТФ-залежна протеолітична система, відповідальна за деградацію аномальних білків у ретикулоцитах. Proc Natl Acad Sci US A. 1977 січня; 74 (1): 54-8. PubMed PMID: 264694; PubMed Central PMCID: PMC393195.
- Chung CH, Goldberg AL. Продуктом гена lon (capR) у кишкової палички є АТФ-залежна протеаза, протеаза La. Proc Natl Acad Sci US A. 1981, серпень; 78 (8): 4931-5. PubMed PMID: 6458037; PubMed Central PMCID: PMC320299.
- Tanaka K, Waxman L та Goldberg AL. АТФ виконує дві різні ролі в деградації білка в ретикулоцитах, одна вимагає і одна не залежить від убиквітину. J Cell Biol 1983; 96: 1580-1585.
- Гофф С.А. та Гольдберг А.Л. Виробництво аномальних білків у кишковій паличці стимулює транскрипцію lon та інших генів теплового шоку. Клітина 1985; 41: 587-595. PubMed PMID: 3886165.
- Waxman L, Fagan JM, Goldberg AL. Демонстрація двох різних високомолекулярних протеаз у ретикулоцитах кроликів, одна з яких розкладає кон’югати убиквітину. J Biol Chem. 1987 р., 25 лютого; 262 (6): 2451-7. PubMed PMID: 3029081.
- Hwang BJ, Park WJ, Chung CH, Goldberg AL. Escherichia coli містить розчинну АТФ-залежну протеазу (Ti), відмінну від протеази La. Proc Natl Acad Sci US A. 1987, серп. 84 (16): 5550-4. PubMed PMID: 3303028; PubMed Central PMCID: PMC298900.
- Gaczynska M, Rock KL, Goldberg AL. Гамма-інтерферон та експресія генів MHC регулюють гідроліз пептидів протеасомами. Природа. 1993 р. 16 вересня; 365 (6443): 264-7. PubMed PMID: 8396732.
- Rock KL, Gramm C, Rothstein L, Clark K, Stein R, et al … Goldberg AL. Інгібітори протеасоми блокують деградацію більшості клітинних білків і генерацію пептидів, представлених на молекулах МНС класу I. Клітинка. 1994 р., 9 вересня; 78 (5): 761-71. PubMed PMID: 8087844.
- Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL та Maniatis T. Шлях убіквітин-протеасома необхідний для обробки білка-попередника NFkB1 та активації NF-kB. Клітина 1994 р .; 78: 773-785.
- Голдберг А.Л., Гачинська М, Грант Е, Міхалек М, Рок КЛ. Функції протеасоми в презентації антигену. Harb Spring Harb Symp Quant Biol. 1995; 60: 479-90. PubMed PMID: 8824421.
- Рок KL, Голдберг AL. Деградація клітинних білків і утворення пептидів, представлених класом MHC I. Annu Rev Immunol. 1999; 17: 739-79
- Гольдберг А.Л. Розробка інгібіторів протеасом як дослідницьких засобів та протиракових препаратів. J Cell Biol. 2012 листопад 12; 199 (4): 583-8. PubMed PMID: 23148232; PubMed Central PMCID: PMC3494858.
- Coux O, Tanaka K, Goldberg AL. Будова та функції протеасом 20S та 26S. Annu Rev Biochem. 1996; 65: 801-47. PubMed PMID: 8811196.
- Smith DM, Chang SC, Park S, Finley D, Cheng Y, et al. Стикування карбоксильних кінцевих частин протеасомних АТФаз в альфа-кільці протеасоми 20S відкриває ворота для введення субстрату. Мол Клітина. 2007, 7 вересня; 27 (5): 731-44. PubMed PMID: 17803938; PubMed Central PMCID: PMC2083707.
- Сміт Д.М., Фрага Х, Рейс С, Кафрі Г., Голдберг А.Л. АТФ пов’язується з протеасомними АТФазами парами з різними функціональними ефектами, що передбачає впорядкований реакційний цикл. Клітинка. 2011 лютого 18; 144 (4): 526-38. PubMed PMID: 21335235; PubMed Central PMCID: PMC3063399.
- Мітч Ми, Гольдберг А.Л. Механізми втрати м’язів. Роль шляху убиквітин-протеасома. N Engl J Med. 1996 19 грудня; 335 (25): 1897-905. PubMed PMID: 8948566.
- Lecker SH, Jagoe RT, Gilbert A, Gomes M, Baracos V, et al. Кілька типів атрофії скелетних м’язів включають загальну програму змін у експресії генів. FASEB J. 2004 січня; 18 (1): 39-51. PubMed PMID: 14718385.
- Сандрі М, Сандрі С, Гілберт А, Скурк С, Калабрія Е та ін. Фактори транскрипції Foxo індукують пов’язану з атрофією убиквітин-лігазу атрогін-1 і викликають атрофію скелетних м’язів. Клітинка. 2004 30 квітня; 117 (3): 399-412. PubMed PMID: 15109499; PubMed Central PMCID: PMC3619734.
- Коен С., Натан Дж., Голдберг А.Л. Витрачення м’язів при хворобі: молекулярні механізми та перспективні методи лікування. Nat Rev Drug Discov. 2015 січня; 14 (1): 58-74. PubMed PMID: 25549588.
- Локіредді, С., Кукушкін, Н.В., і Голдберг, А.Л. індуковане цАМФ фосфорилювання протеасоми 26S підсилює її функцію та деградацію неправильно складених білків. Proc Natl Acad Sci США. 2015 29 грудня; 112 (52): E716-85. Дої 10.1073. PubMed PMID: 1522332112.
- VerPlank J, Lokireddy S, Zhao J, Goldberg AL. Протеасоми 26S швидко активуються різними гормонами та фізіологічними станами, які підвищують цАМФ і викликають фосфорилювання Rpn6. Proc Natl Acad Sci US A. 2019. doi: 10.1073 / pnas.1809254116. PMID: 30782827.
- VerPlank JJS, Tyrkalska SD, Fleming A, Rubinsztein DC, Goldberg AL. cGMP через PKG активує протеасоми 26S та посилює деградацію білків, у тому числі тих, що викликають нейродегенеративні захворювання. Proc Natl Acad Sci US A. 2020; 117 (25): 14220-14230. doi: 10.1073 / pnas.2003277117. PMID: 32513741.
Discussion about this post