Нове дослідження показало, як хронічний рак крові перетворюється на злоякісну пухлину. Висновки цього дослідження можуть призвести до нових методів лікування та стратегій профілактики.
Різновид хронічної лейкемії може кипіти протягом багатьох років. Деяким пацієнтам може знадобитися лікування для лікування цього типу раку крові — так званого мієлопроліферативного новоутворення (МПН), тоді як інші можуть пройти через довгі періоди пильного очікування. Але для невеликого відсотка пацієнтів хвороба, що розвивається повільніше, може трансформуватися в агресивний рак, який називається вторинним гострим мієлоїдним лейкозом, який має мало ефективних варіантів лікування. Лікарі дуже мало знають про те, як відбувається ця трансформація.
Але тепер дослідники з Школи медицини Вашингтонського університету в Сент-Луїсі визначили важливий перехідний момент у переході від хронічної лейкемії до агресивної. Вони показали, що блокування ключової молекули на шляху переходу запобігає прогресуванню цього небезпечного захворювання у мишей із моделями цього захворювання та у мишей із пухлинами, взятими у людей.
Висновки були опубліковані 29 грудня 2022 року в журналі Nature Cancer.
«Вторинний гострий мієлоїдний лейкоз має похмурий прогноз», — сказав старший автор Стівен Т. О, доктор медичних наук, доцент кафедри медицини та співдиректор відділу гематології Медичної школи. «Майже кожен пацієнт, у якого розвивається гострий лейкоз після мієлопроліферативних новоутворень в анамнезі, помре від цієї хвороби. Тому головна мета нашого дослідження полягає в тому, щоб краще зрозуміти цей перехід від хронічної хвороби до агресивної та розробити кращу терапію та стратегії профілактики для цих пацієнтів».
Це дослідження свідчить про те, що інгібування цієї ключової молекули переходу — DUSP6 — допомагає подолати стійкість, яку ці види раку часто розвивають до інгібіторів JAK2, терапії, яка зазвичай використовується для їх лікування. Інгібітори JAK2 є протизапальною терапією, яка також використовується для лікування ревматоїдного артриту.
«Цих пацієнтів зазвичай лікують інгібіторами JAK2, але їхня хвороба прогресує, незважаючи на цю терапію, тому ми також намагаємося визначити, як хвороба може погіршуватися навіть за умови інгібіції JAK2», — сказав Стівен. Доктор Стівен лікує пацієнтів у онкологічному центрі Siteman при єврейській лікарні Барнса та медичній школі Вашингтонського університету.
Дослідники провели глибоке занурення в генетику цих пухлин, як під час повільної хронічної фази, так і після того, як хвороба трансформувалася в агресивну форму, коли пацієнти приймали інгібітори JAK2. Ген DUSP6 вирізнявся високою експресією у 40 пацієнтів, пухлини яких аналізували в цьому дослідженні.
Використання генетичних методів для видалення гена DUSP6 запобігло переходу до агресивного захворювання у мишей з моделями цього раку. Дослідники також протестували лікарську сполуку, яка пригнічує DUSP6, і виявили, що ця сполука — доступна лише для досліджень на тваринах — зупинила прогресування хронічного захворювання до агресивного захворювання на двох різних мишачих моделях раку та на мишах із людськими пухлинами, взятими у пацієнтів. Зниження рівня DUSP6 як генетично, так і за допомогою препарату також зменшило запалення в цих моделях.
Оскільки препарат, який пригнічує DUSP6, недоступний для клінічних випробувань на людях, Стівен і його колеги зацікавлені у дослідженні методів лікування, які пригнічують іншу молекулу, яка, як вони виявили, активується нижче за DUSP6, а також увічнює негативні ефекти DUSP6. У клінічних випробуваннях є ліки, які пригнічують цю молекулу, відому як RSK1. Команда доктора Стівена зацікавлена в дослідженні цих препаратів на предмет їхнього потенціалу блокувати небезпечний перехід від хронічної хвороби до агресивної та боротися зі стійкістю до інгібування JAK2.
«Майбутнє клінічне випробування може залучити пацієнтів з мієлопроліферативними новоутвореннями, які приймають інгібітори JAK2, і продемонструвати ознаки погіршення їхнього захворювання», — сказав лікар Стівен. «У той час ми могли б додати тип інгібітора RSK, який зараз проходить випробування, до їхньої терапії, щоб побачити, чи допомагає він блокувати прогресування хвороби в агресивну вторинну гостру мієлоїдну лейкемію. Нещодавно розроблений інгібітор RKS знаходиться на фазі 1 клінічних випробувань для пацієнтів з раком молочної залози, тому ми сподіваємося, що наша робота стане багатообіцяючою основою для розробки нової стратегії лікування пацієнтів із цим хронічним раком крові».
Джерело інформації: Медична школа Вашингтонського університету
Kong T та ін. DUSP6 опосередковує стійкість до інгібування JAK2 і стимулює прогресування лейкемії. Nature Cancer Journal. 29 грудня 2022 р.
Discussion about this post