Мутація допомагає коронавірусу уникати антитіл

Хоча вірус COVID-19 є відносно повільним еволютором, деякі останні мутації мали значний вплив. Деякі з цих мутацій були в рецептор-зв’язуючому домені білка спайку вірусу – тієї частини, яка дозволяє вірусу зв’язуватися з клітинами людини. Міжнародна дослідницька група вивчила одну з мутацій і виявила, що в лабораторних тестах вона дозволяє вірусу уникати частин імунної системи, зберігаючи заразність попередніх штамів. Хоча це стосується, немає жодних доказів, що мутація дозволяє вірусу повністю уникнути контролю з боку імунної системи. Однак це означає, що майбутні методи лікування повинні враховувати підвищені шанси на опір.

Міжнародна група дослідників охарактеризувала ефект та молекулярні механізми зміни амінокислот у білку SARS-CoV-2 Spike N439K. Віруси з цією мутацією є як поширеними, так і швидко поширюються по всьому світу. Рецензована версія дослідження з’являється в журналі 28 січня Клітинка.

Дослідники виявили, що віруси, що несуть цю мутацію, за своєю вірулентністю та здатністю поширюватися подібні до вірусу дикого типу, але можуть сильніше зв’язуватися з рецептором перетворюючого ферменту 2 (АПФ2) ангіотензину людини. Що важливо, дослідники показують, що ця мутація забезпечує стійкість до сироваткових антитіл деяких людей та проти багатьох нейтралізуючих моноклональних антитіл, включаючи таку, яка є частиною лікування, дозволеного для екстреного використання Американською адміністрацією з контролю за продуктами та ліками.

“Це означає, що вірус має багато способів змінити імунодомінантний домен, щоб уникнути імунітету, зберігаючи здатність заражати та викликати захворювання”, – говорить старший автор Дьорджі Снелл, старший директор структурної біології Vir Biotechnology. “Важливим висновком у цій роботі є ступінь варіабельності виявленого мотиву зв’язування імунодомінантних рецепторів (RBM) на білку колоска”.

Хоча нещодавно з’явився варіант Великобританії, B.1.1.7, і південноафриканський варіант, B.1.351, на сьогоднішній день привернули більше уваги, мутація N439K є другим за поширеністю в домені зв’язування рецепторів (RBD). Мутація N439K була вперше виявлена ​​в Шотландії в березні 2020 року, і з тих пір другий рід (B.1.258) самостійно з’явився в інших європейських країнах, який до січня 2021 року був виявлений у більш ніж 30 країнах світу.

Дослідження клітин також повідомляє про рентгенівську кристалічну структуру RBD N439K. “Наш структурний аналіз демонструє, що ця нова мутація вводить додаткову взаємодію між вірусом і рецептором АСЕ2”, – говорить Снелл. «Одномісна зміна амінокислоти (аспарагіну на лізин) дозволяє утворити нову точку контакту з рецептором АСЕ2, відповідно до вимірюваного двократного збільшення спорідненості до зв’язування. Отже, мутація одночасно покращує взаємодію з вірусним рецептором АПФ2 і уникає опосередкованого антитілами імунітету ».

Після того, як дослідники встановили, що мутація N439K не змінює реплікацію вірусу, вони вивчали, чи допускає вона ухилення від опосередкованого антитілами імунітету, аналізуючи зв’язування більше 440 зразків поліклональних сироваток та більше 140 моноклональних антитіл у відновлених пацієнтів. Вони виявили, що зв’язування частки як моноклональних антитіл, так і зразків сироватки значно зменшується за допомогою N439K. Важливо, що мутація N439K дозволила псевдовирусам протистояти нейтралізації моноклональним антитілом, яке було схвалено FDA для екстреного використання як частина коктейлю з двома антитілами. Дослідники кажуть, що одним із шляхів вирішення цієї проблеми може бути використання антитіл, спрямованих на висококонсервативні ділянки на РБД. “Вірус розвивається на багатьох фронтах, щоб спробувати уникнути реакції антитіл”, – говорить Снелл.

Він зазначає, що однією з проблем при вивченні варіантів SARS-CoV-2 є обмежена кількість секвенування, яка в даний час проводиться загалом: було зафіксовано понад 90 мільйонів випадків COVID-19 і секвенсовано лише близько 350 000 варіантів вірусів. “Це лише 0,4% – лише верхівка айсберга”, – говорить він. “Це підкреслює необхідність широкого спостереження, детального розуміння молекулярних механізмів мутацій та розробки терапії з високим бар’єром до стійкості проти варіантів, що циркулюють сьогодні, та тих, що з’являться в майбутньому”.

###

Це дослідження було проведено у співпраці з професорами Еммою Томсон, Девідом Робертсоном та їхніми командами в Центрі досліджень вірусів MRC-University of Glasgow, за участю кількох додаткових дослідницьких груп та Консорціуму COG-UK.