З запису ПТБ 5dk3
|
|
| Моноклональні антитіла | |
|---|---|
| Тип | Цілі антитіла |
| Джерело | Гуманізований (від миші) |
| Цільова | PD-1 |
| Клінічні дані | |
| Торгові назви | Кейтруда |
| Інші імена | MK-3475, ламбролізумаб |
| AHFS / Drugs.com | Монографія |
| MedlinePlus | a614048 |
| Дані ліцензії |
|
| Вагітність категорії |
|
| Маршрути адміністрація |
Внутрішньовенно |
| Клас наркотиків | Протипухлинні засоби |
| Код ATC |
|
| Правовий статус | |
| Правовий статус |
|
| Ідентифікатори | |
| Номер CAS |
|
| DrugBank |
|
| ChemSpider |
|
| UNII |
|
| KEGG |
|
| ЧЕМБЛ |
|
| Інформаційна картка ECHA | 100.234.370 
|
| Хімічні та фізичні дані | |
| Формула | C.6534H10004N1716 рікО2036 рікS46 |
| Молярна маса | 146648.64 г · моль-1 |
Пембролізумаб, що продається під торговою маркою Keytruda, є гуманізованим антитілом, що використовується в імунотерапії раку. Це антитіло може бути використано для лікування меланоми, раку легенів, раку голови та шиї, лімфоми Ходжкіна та раку шлунка. Це антитіло вводять повільним введенням у вену.
Поширені побічні ефекти пембролізумабу включають втому, м’язово-скелетний біль, зниження апетиту, свербіж шкіри (свербіж), діарею, нудоту, висип, лихоманку (пірексія), кашель, утруднене дихання (задишка), запор, біль та біль у животі. Пембролізумаб – це антитіло до ізотипу IgG4, яке блокує захисний механізм ракових клітин і тим самим дозволяє імунній системі їх руйнувати. Пембролізумаб націлений на запрограмований рецептор лімфоцитів білка 1 клітинної смерті (PD-1). Це працює, націлюючи на клітинний шлях білків, що знаходяться в імунних клітинах організму та деяких ракових клітинах, відомих як PD-1 / PD-L1.
Пембролізумаб був схвалений для медичного використання в США в 2014 році. У 2017 році Адміністрація США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) схвалила його для будь-якої нерезектабельної або метастатичної твердої пухлини з певними генетичними аномаліями (дефіцит відновлення невідповідності або нестабільність мікросателітів). Пембролізумаб входить до списку основних лікарських засобів Всесвітньої організації охорони здоров’я.
Медичне використання
Починаючи з 2019 року, пембролізумаб застосовується за допомогою внутрішньовенної інфузії для лікування неоперабельної або метастатичної меланоми, метастатичного недрібноклітинного раку легенів (НМРЛ) у певних ситуаціях як першого ряду лікування метастатичного раку сечового міхура у пацієнтів, які не можуть отримувати цисплатин- на основі хіміотерапії та мають високий рівень PD-L1, як лікування другої лінії плоскоклітинного раку голови та шиї (HNSCC), після хіміотерапії на основі платини, для лікування дорослих та педіатричних пацієнтів з рефрактерною класичною лімфомою Ходжкіна (hHL) та рецидивуючий місцево-поширений або метастатичний плоскоклітинний рак стравоходу.
Для НМРЛ пембролізумаб є першою лінією лікування, якщо рак надмірно експресує PD-L1, ліганд рецептора PD-1, і рак не має мутацій у EGFR або в ALK; якщо хіміотерапія вже проводилась, то пембролізумаб можна використовувати як лікування другої лінії, але якщо рак має мутації EGFR або ALK, спочатку слід застосовувати засоби, спрямовані на ці мутації. Оцінка експресії PD-L1 повинна проводитися із затвердженою та затвердженою супутньою діагностикою.
У 2017 році Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) схвалило пембролізумаб для будь-якої нерезектабельної або метастатичної твердої пухлини з певними генетичними аномаліями (недостатність відновлення невідповідності або нестабільність мікросателітів). Це було вперше, коли FDA затвердила препарат проти раку на основі генетики пухлини, а не типу тканини або місця пухлини; тому пембролізумаб – це так званий тканинно-агностичний препарат.
В Європейському Союзі пембролізумаб призначений для:
- лікування запущеної (неоперабельної або метастатичної) меланоми у дорослих як монотерапія.
- ад’ювантне лікування дорослих із меланомою III та ураженням лімфатичних вузлів, які пройшли повну резекцію як монотерапію.
- лікування першої лінії метастатичної недрібноклітинної карциноми легенів (НМРЛ) у дорослих, у яких пухлини експресують PD-L1 з ≥ 50% балом питомої ваги (TPS) без позитивних мутацій EGFR або ALK як монотерапія
- лікування першої лінії метастатичного несквомозного НДКРЛ у дорослих, у яких пухлини не мають позитивних мутацій EGFR або ALK у поєднанні з хіміотерапією пеметрекседом та платиною.
- лікування першої лінії метастатичного плоского НДКРЛ у дорослих у поєднанні з карбоплатином і паклітакселом, або наб-паклітакселом.
- лікування місцево-поширеного або метастатичного НДКРЛ у дорослих, у яких пухлини експресують PD-L1 із ≥ 1% TPS і які отримували щонайменше один режим хіміотерапії. Люди з EGFR або ALK-позитивними мутаціями пухлини також повинні отримувати цілеспрямовану терапію, перш ніж отримувати Keytruda як монотерапію.
- лікування дорослих з рецидивом або рефрактерною класичною лімфомою Ходжкіна (ХЛЛ), яким не вдалося провести аутологічну трансплантацію стовбурових клітин (ASCT) та брентуксимабом ведотином (BV), або які не відповідають вимогам трансплантації та не змогли отримати BV як монотерапію.
- лікування місцево-поширеної або метастатичної уротеліальної карциноми у дорослих, які раніше отримували платинозмісну хіміотерапію як монотерапію.
- лікування локально запущеної або метастатичної уротеліальної карциноми у дорослих, які не мають права на хіміотерапію, що містить цисплатин, і пухлини яких експресують PD L1 із комбінованим позитивним балом (CPS) ≥ 10 як монотерапію.
- лікування першої лінії метастатичного або неоперабельного рецидивуючого плоскоклітинного раку голови та шиї (HNSCC) у дорослих, у яких пухлини експресують PD-L1 із CPS ≥ 1 як монотерапію або в комбінації з хіміотерапією платиною та 5-фторурацилом (5-FU).
- лікування рецидивуючого або метастатичного HNSCC у дорослих, у яких пухлини експресують PD-L1 із ≥ 50% TPS і прогресують на або після платинозмісної хіміотерапії як монотерапії.
- лікування першої лінії запущеної нирково-клітинної карциноми (РСС) у дорослих у поєднанні з аксітинібом.
У червні 2020 року FDA затвердила нову індикацію пембролізумабу як першої лінії лікування для людей із високим рівнем нестабільності або метастатичної мікросупутникової нестабільності (MSI-H) або дефіцитом репарації невідповідності (dMMR). Схвалення ознаменує першу імунотерапію, затверджену для цієї групи населення в США як першу лінію лікування, і яку вводять людям без хіміотерапії.
У березні 2021 року FDA схвалила пембролізумаб у поєднанні з хіміотерапією на основі платини та фторпіримідину для лікування метастатичної або локально розвиненої стравохідної або шлунково-стравохідної (GEJ) (пухлини з епіцентром на 1-5 сантиметрів вище шлунково-стравохідного з’єднання) карциноми у людей, які не є кандидатами на хірургічна резекція або остаточне хіміопроменеве лікування.
Протипоказання
Якщо людина приймає кортикостероїди або імунодепресанти, ці препарати слід припинити перед початком прийому пембролізумабу, оскільки вони можуть впливати на пембролізумаб; їх можна використовувати після того, як пембролізумаб розпочав боротьбу з імунними несприятливими ефектами.
Жінкам дітородного віку слід застосовувати засоби контрацепції при прийомі пембролізумабу; його не слід вводити вагітним жінкам, оскільки дослідження на тваринах показали, що він може зменшити толерантність до плода, збільшуючи ризик викидня. Невідомо, чи присутній пембролізумаб у грудному молоці.
Станом на 2017 рік препарат не тестували у людей з активними інфекціями (включаючи ВІЛ, гепатит В або гепатит С), захворюваннями нирок або печінки, активними метастазами ЦНС, активними системними аутоімунними захворюваннями, інтерстиціальною хворобою легенів, попередньою пневмонією та люди з історією важкої реакції на інше моноклональне антитіло.
Побічні ефекти
У людей були серйозні реакції на пембролізумаб, пов’язані з інфузією. Також спостерігались серйозні побічні ефекти, пов’язані з імунітетом, включаючи запалення легенів (включаючи летальні випадки) та запалення ендокринних органів, що спричиняло запалення гіпофіза, щитовидної залози (викликаючи гіпотиреоз та гіпертиреоз у різних людей) та панкреатит, що спричиняв тип 1 діабет та діабетичний кетоацидоз; внаслідок цього деяким людям довелося продовжувати гормональну терапію протягом усього життя (наприклад, інсулінотерапія або гормони щитовидної залози). Люди також мали запалення товстої кишки, запалення печінки, нирок через препарат.
Поширеними побічними реакціями були втома (24%), висип (19%), свербіж (свербіж) (17%), діарея (12%), нудота (11%) та біль у суглобах (артралгія) (10%).
Інші побічні ефекти, що спостерігаються у 1% – 10% людей, які приймали пембролізумаб, включали анемію, зниження апетиту, головний біль, запаморочення, спотворення відчуття смаку, сухість очей, високий кров’яний тиск, біль у животі, запор, сухість у роті, важку шкіру реакції, вітіліго, різні види вугрів, сухість шкіри, екзема, біль у м’язах, біль у кінцівці, артрит, слабкість, набряки, лихоманка, озноб, міастенія та грипоподібні симптоми.
Механізм дії
Пембролізумаб – терапевтичне антитіло, яке зв’язується та блокує PD-1, що знаходиться на лімфоцитах. Цей рецептор, як правило, відповідає за запобігання атаці імунної системи на власні тканини організму; це так званий імунний контрольний пункт. Зазвичай рецептор PD-1 на активованих Т-клітинах зв’язується з лігандами PD-L1 або PD-L2 на інших клітинах, деактивуючи потенційну імунну відповідь, опосередковану Т-клітинами, проти нормальних клітин організму. Багато видів раку утворюють білки, такі як PD-L1, які зв’язуються з PD-1, тим самим відключаючи здатність організму самостійно вбивати рак. Інгібування PD-1 на лімфоцитах перешкоджає його зв’язуванню з лігандами, які деактивують імунну відповідь, дозволяючи імунній системі націлювати та знищувати ракові клітини; цей самий механізм також дозволяє імунній системі атакувати сам організм, а інгібітори контрольних точок, такі як пембролізумаб, в результаті мають побічні ефекти імунної дисфункції.
Пухлини, які мають мутації, що спричиняють порушення репарації невідповідності ДНК, що часто призводить до нестабільності мікросателітів, як правило, генерують багато мутованих білків, які можуть служити антигенами пухлини; Пембролізумаб, здається, сприяє очищенню будь-якої такої пухлини імунною системою, заважаючи системі самоконтролю блокувати кліренс.
Фармакологія
Оскільки пембролізумаб виводиться з кровообігу шляхом неспецифічного катаболізму, не очікується метаболічних взаємодій лікарських засобів, а також не проводились дослідження шляхів елімінації. Системний кліренс [rate] становить близько 0,2 л / день, а кінцевий період напіввиведення становить близько 25 днів.
Хімія та виробництво
Пембролізумаб – це імуноглобулін G4 зі змінною областю проти людського рецептора PD-1, гуманізований мишачий моноклональний [228-L-proline(H10-S>P)]γ4 важкий ланцюг (134-218 ′) дисульфід та гуманізований моноклональний κ-димер легкої ланцюга миші (226-226: 229-229) -бісдисульфід.
Він рекомбінантно виготовляється в клітинах яєчників китайського хом’яка (СНО).
Під час випуску (кінець 2014 року) пембролізумаб коштував 150 000 доларів на рік.
.
Discussion about this post