Рак молочної залози є найбільш часто діагностованим раком серед жінок у всьому світі. Часто задають питання, чи є рак молочної залози «генетичним». Коротка відповідь: і так, і ні. Хоча всі види раку на фундаментальному рівні зумовлені генетичними змінами в клітинах, лише приблизно 5–10% випадків раку молочної залози викликані успадкованими (спадковими) мутаціями генів. Решта 90–95% випадків виникають через набуті (соматичні) мутації, накопичені протягом життя через екологічні, гормональні та способи життя фактори.
У цій статті пояснюється роль генетики в раку молочної залози, наводяться ключові дані та надаються рекомендації щодо генетичного тестування та управління ризиками.
Що означає «генетичний»?
Коли люди запитують: «Чи є рак молочної залози генетичним?» зазвичай вони означають одну з двох речей:
- Спадковий: чи була аномальна генна мутація передана від батьків?
- Соматичні/набуті: чи виникали мутації в клітинах молочної залози протягом життя людини?
Відповідь: і те, і інше вірно, але в дуже різних пропорціях. Розуміння цієї різниці має вирішальне значення для оцінки ризику, профілактики та лікування.
Усі види раку виникають через генетичні мутації — зміни послідовності ДНК клітин. Однак спадковий рак молочної залози відноситься саме до мутацій, які присутні в кожній клітині тіла від народження і можуть передаватися нащадкам.
Світова статистика
Рак молочної залози є серйозним тягарем для глобального здоров’я:
| статистика | Дані | Джерело/Рік |
| Нових випадків у світі на рік | ~2,3 млн | ВООЗ, 2022 |
| Смертей у світі на рік | ~670 000 | ВООЗ, 2022 |
| Ризик протягом життя для жінок | ~1 з 8 (12,9%) | NCI SEER, 2023 |
| Ризик протягом життя для чоловіків | ~1 з 833 | NCI SEER, 2023 |
| % усіх нових діагнозів раку (жінки) | ~31% | ACS, 2024 |
| 5-річна виживаність (усі стадії) | ~91% | ACS, 2024 |
| 5-річна виживаність, локалізована стадія | ~99% | NCI, 2023 |
| 5-річна виживаність, метастатична стадія | ~31% | NCI, 2023 |
Співвідношення спадкового раку молочної залози проти спорадичного раку молочної залози
Примітка. «Сімейні» випадки можуть мати неідентифіковані генетичні або спільне середовище.
Спадковий компонент: Ключові гени
1. BRCA1 і BRCA2 – найвідоміші гени раку молочної залози
Гени BRCA1 (ген 1 раку молочної залози) і BRCA2 були ідентифіковані в 1994 і 1995 роках відповідно. Це гени-супресори пухлин — зазвичай вони допомагають відновлювати пошкоджену ДНК. Коли одна копія гена мутує (успадковується), клітина втрачає захист від неконтрольованого росту.
| Ген | Хромосомне розташування | Ризик раку молочної залози протягом життя | Популяційна поширеність патогенних варіантів |
| BRCA1 | Хромосома 17q21 | 55–72% | ~1 із 400–500 |
| BRCA2 | Хромосома 13q12 | 45–69% | ~1 із 400–500 |
| Загальне населення | – | ~12–13% | – |
Сукупний ризик раку молочної залози за віком — носії гена BRCA1/2 проти загальної популяції
| Вік | Носій гена BRCA1 | Носій гена BRCA2 | Загальне населення |
| 30 | 3–5% | 2–3% | 0,4% |
| 40 | 20–25% | 12–18% | 1,5% |
| 50 | 40–50% | 28–38% | 3,9% |
| 60 | 55–65% | 40–55% | 7,1% |
| 70+ | 60–72% | 45–69% | 12,5% |
(Адаптовані дані Kuchenbaecker та ін., JAMA 2017; дані NCI SEER)
2. Інші гени високого та помірного ризику
Крім BRCA1/2, кілька інших генів надають підвищений ризик:
| Ген | Синдром/асоціація | Відносне підвищення ризику раку молочної залози | Примітки |
| BRCA1 | Спадковий рак молочної залози та яєчників (HBOC) | 4–8× | Цей ген також підвищує ризик раку яєчників. |
| BRCA2 | HBOC | 3–6× | Цей ген також збільшує рак молочної залози у чоловіків. |
| TP53 | Синдром Лі-Фраумені | Дуже високий (~85% життя) | Цей ген є рідкісним, впливає на кілька типів раку. |
| PALB2 | — | 3–4× | Другий за рівнем ризику після BRCA1/2 |
| CHEK2 | — | 2–3× | Більш поширений; помірний ризик |
| банкомат | Атаксія-телеангіектазія | 2–3× | Носії гетерозиготного гена мають підвищений ризик. |
| CDH1 | Спадковий дифузний рак шлунка | ~40–60% термін служби | Лобулярний підтип раку молочної залози |
| PTEN | Синдром Коудена | ~67–85% життя | Рідкісний; множинні гамартоми |
| STK11 | Синдром Пейтца-Єгерса | ~32–54% життя | Рідкісний; також присутні поліпи шлунково-кишкового тракту |
| RAD51C/D | Спектр HBOC | ~2–3× | Також пов'язаний з раком яєчників |
Внесок відомих генів у спадковий рак молочної залози
(Адаптовані дані Slavin et al., 2017; Mehrgou & Akouchekian, 2016)
Як успадковується рак грудей?
Більшість спадкових форм раку молочної залози має аутосомно-домінантний тип успадкування, що означає, що:
- Мутації в одній копії гена достатньо для значного підвищення ризику
- Кожна дитина носія гена має 50% шансів успадкувати мутацію
- Мутації можуть бути успадковані від будь-якого з батьків (батька чи матері)
- Чоловіки, які є носіями мутації BRCA2, мають підвищений ризик розвитку раку молочної залози (~6–8% протягом життя) і раку простати.
Аутосомно-домінантний тип успадкування
B = мутований алель (домінантний, ризиковий); b = нормальний алель
Спорадичний компонент: неспадкові причини
Переважна більшість усіх випадків раку молочної залози (90–95%) спорадичний, тобто він розвивається без успадкованої генної мутації; натомість зміни ДНК, що викликають рак, накопичуються в клітинах молочної залози протягом життя людини.
Кожен поділ клітини несе в собі невеликий ризик помилки реплікації, який оцінюється приблизно в 0,64 мутації на поділ, і протягом десятиліть ці помилки можуть вразити гени, які регулюють ріст клітин, виживання та геномну стабільність. Найбільш часто мутованим геном спорадичного раку молочної залози є PIK3CA, змінений у ~ 35–40% випадків, який гіперактивує сигнальний шлях, який сприяє виживанню та проліферації клітин. TP53 – найважливіший охоронець цілісності ДНК – порушується приблизно в 30–35% випадків і особливо поширений у найагресивнішому підтипі пухлини.
Крім соматичних мутацій, широкий спектр зовнішніх і гормональних факторів модулює ризик виникнення та закріплення цих мутацій. Вік є найсильнішим фактором ризику: жінка старше 60 років стикається з ризиком раку молочної залози приблизно у 8–10 разів більшим, ніж жінка віком до 40 років, що відображає чисте накопичення пошкодження клітин з часом. Гормональний вплив істотно збільшує ризик: комбінована замісна гормональна терапія підвищує ризик у 1,2–1,8 раза, тривала стимуляція естрогеном через раннє менархе або пізню менопаузу збільшує ризик, і навпаки, рання перша вагітність і грудне вигодовування мають помірний захист. Вживання алкоголю, ожиріння в постменопаузі, висока щільність грудей при мамографії (~2-кратний ризик), опромінення грудної клітки (2-4-кратний ризик) і малорухливий спосіб життя підвищують ризик незалежно один від одного.
Найважливіше те, що генетична схильність і фактори навколишнього середовища не діють ізольовано – вони взаємодіють, тобто навіть носії варіантів генів із помірним ризиком можуть значно підвищити свій життєвий ризик через фактори способу життя, які можна змінювати.
Генетичне тестування: кого потрібно тестувати?
Генетичне консультування та тестування рекомендовані особам, які мають:
- Рак молочної залози, діагностований у віці ≤50 років
- Потрійний негативний рак молочної залози в будь-якому віці
- Два первинних раку молочної залози (двосторонні або дві окремі первинні пухлини)
- Чоловічий рак грудей
- Рак яєчників, рак фаллопієвої труби або первинний рак очеревини в будь-якому віці
- Родич першого або другого ступеня з відомим BRCA1/2 або іншим патогенним варіантом
- Ашкеназьке єврейське походження + будь-який рак молочної залози, рак яєчників або рак підшлункової залози у себе чи родича
- Троє або більше близьких родичів мають рак молочної залози та/або споріднені ракові захворювання.
Види тестів
| Тип тесту | Що він виявляє | Примітки |
| Секвенування одного гена | Лише BRCA1 або BRCA2 | Використовується, коли відома конкретна мутація в родині |
| Багатогенна панель (25–80 генів) | BRCA1/2 + PALB2, ATM, CHEK2 тощо. | Найчастіше використовується сьогодні |
| Оцінка полігенного ризику (PRS) | Поєднує понад 300 поширених варіантів | Цей тест передбачає ризик на рівні популяції |
| Геномне дослідження пухлини (соматичне) | Мутації лише в пухлинній тканині | Використовується для прийняття рішень щодо лікування, а не спадкового ризику |
| Рідина біопсія | Циркулююча пухлинна ДНК | Використовується для моніторингу, а не для початкової діагностики |
Що означають результати тесту?
| Результат | Значення | Дія |
| Позитивний (виявлено патогенний варіант) | Значно підвищений ризик підтверджено | Посилений нагляд, розглянути можливість зменшення ризику |
| Негативний (мутації не виявлено, міцний сімейний анамнез) | Мутація не виявлена в тестованих генах; певний ризик залишається | Продовжити на основі сімейного анамнезу та клінічної оцінки |
| Варіант невизначеної значущості (VUS) | Виявлена зміна гена, клінічний вплив невідомий | Наразі розглядати як негативне; повторна перевірка через 1–2 роки |
| Істинно негативний (негативний у відомому сімействі мутацій) | Не успадкував родинну мутацію | Повернення до середнього популяційного ризику |
Носіїв мутації високого ризику, як правило, спочатку лікують за допомогою посиленого спостереження, включаючи регулярне МРТ, мамографію та моніторинг раку яєчників, починаючи з раннього дорослого віку.
Нехірургічне зниження ризику можливе за допомогою ліків: тамоксифен знижує ризик раку молочної залози у жінок у пременопаузі, а інгібітори ароматази забезпечують ще більше зниження у жінок у постменопаузі.
Профілактична хірургія забезпечує найбільший захист: мастектомія знижує ризик раку молочної залози до 95%, а видалення яєчників і маткових труб знижує ризик раку яєчників і молочної залози.
Вибір стратегії залежить від індивідуального ризику, планів на життя та особистого вибору та має здійснюватися спільно з мультидисциплінарною медичною командою.
Резюме
Рак молочної залози є генетичним у найширшому сенсі – усі випадки, зрештою, зумовлені мутаціями в генах, які контролюють ріст клітин і відновлення ДНК. Але лише близько 5–10% від загальної кількості випадків є спадковими, тобто хвороба спричинена спадковою мутацією зародкової лінії, такою як мутації в генах BRCA1, BRCA2, PALB2 або CHEK2. Решта 90–95% виникають внаслідок соматичних мутацій, накопичених протягом життя під впливом віку, гормонів і способу життя. Навіть окрім окремих генів високого ризику, сотні звичайних генетичних варіантів із низьким рівнем проникнення в сукупності сприяють підвищенню ризику для людини.
Для осіб із підозрілим особистим або сімейним анамнезом генетичне тестування може виявити дієві мутації та розблокувати низку стратегій зниження ризику, від посиленого спостереження та хіміопрофілактики до хірургічного втручання, яке може значно змінити результати. Зрештою, ризик раку молочної залози формується взаємодією успадкованої генетики, набутих мутацій і факторів навколишнього середовища.
Довідкові документи
- Kuchenbaecker KB та ін. (2017). Ризики раку молочної залози, яєчників і контралатеральної молочної залози для носіїв мутації BRCA1 і BRCA2. JAMA, 317(23):2402–2416.
- Антоніу А та ін. (2003). Середні ризики раку молочної залози та яєчників, пов’язані з мутаціями BRCA1 або BRCA2, виявлені в серіях випадків, не відібраних для сімейного анамнезу. Американський журнал генетики людини, 72(5):1117–1130.
- Мергу А та Акучекян М (2016). Значення мутацій генів BRCA1 і BRCA2 у розвитку раку молочної залози. Медичний журнал Ісламської Республіки Іран, 30:369.
- Славін Т. П. та ін. (2017). Роль спадкових генів ризику раку в популяційному дослідженні раку молочної залози. JCO Precision Oncology.
- Michailidou K та ін. (2017). Аналіз асоціацій визначає 65 нових локусів ризику раку молочної залози. Природа, 551:92–94.
- Американське ракове товариство. (2024). Факти та цифри раку молочної залози 2024. Атланта: ACS.
- База даних SEER Національного інституту раку. (2023). Факти про рак: рак молочної залози у жінок.
- Всесвітня організація охорони здоров’я. (2022). Інформаційний бюлетень щодо раку молочної залози.
- Клінічні практичні рекомендації NCCN в онкології. (2024). Генетична/сімейна оцінка високого ризику: молочна залоза, яєчники та підшлункова залоза. Версія 3.2024.
- Tung N та ін. (2020). TBCRC 048: Фаза II дослідження олапарибу для лікування метастатичного раку молочної залози та мутацій у генах, пов’язаних з гомологічною рекомбінацією. Журнал клінічної онкології, 38(36):4274–4282.
Discussion about this post