Aprocitentan – це ліки, розроблені для лікування стійкої гіпертонії – стан, коли артеріальний тиск залишається високим, незважаючи на використання множинних антигіпертензивних препаратів. Aprocitentan належить до класу препаратів, відомих як антагоністи рецепторів ендотеліну. Щоб зрозуміти, як діє ліки з апроцитентаном, нам потрібно подивитися на роль ендотеліну в регуляції артеріального тиску та як цей препарат перешкоджає впливу ендотеліну.
Ліки Aprocitentan продаються під торговою маркою Jeraygo в Європі та під торговою маркою Tryvio у Сполучених Штатах.
Що таке ендотелін?
Ендотелін-це пептид (невелика білкова молекула), що виробляється в основному ендотеліальними клітинами. Ці клітини вирівнюють внутрішню частину судин. Ендотелін – один з найпотужніших судиностійців в організмі людини, що означає, що він призводить до звуження судин, тим самим посилюючи артеріальний тиск.
Є три відомі ізоформи ендотеліну:
- ET-1 (ендотелін-1)
- ET-2
- ET-3
Серед цих ізоформ ET-1 є найважливішою ізоформою в регуляції судинного тонусу та артеріального тиску у людини.
ET-1 здійснює його ефекти шляхом зв'язування з двома типами рецепторів на різних клітинах:
- Рецептори типу A ендотеліну (ETA)
- Ендотелінові рецептори типу B (ETB)
Роль рецепторів ETA та ETB
Ці рецептори розташовані на різних клітинах і мають протилежні ролі:
Рецептори ETA
- Рецептори ETA виявляються здебільшого на клітинах гладкої мускулатури судин.
- При активації ET-1 рецептори ETA викликають звуження судин, що підвищує артеріальний тиск.
- Рецептори ETA також сприяють проліферації та запалення клітин.
Рецептори ETB
- Рецептори ETB знаходяться як на ендотеліальних клітинах, так і на клітинах гладкої мускулатури.
- На ендотеліальних клітинах активація ETB призводить до вазодилатації (через оксид азоту та вивільнення простацикліну) та кліренсу ET-1 від циркуляції.
- На клітинах гладкої мускулатури активація ETB може сприяти звужуванню суди, хоча в меншій мірі, ніж ETA.
Таким чином, активація ETA в основному шкідлива при гіпертонії, тоді як рецептори ETB мають як корисну, так і шкідливу роль. Рецептори ETB часто відіграють захисну роль завдяки їх вазодилатючим та ET-1 кліренсу.
Як працює ліки від апроцитентану
Ліки Aprocitentan – це подвійний антагоніст рецепторів ендотеліну, це означає, що він блокує як рецептори ETA, так і ETB. Однак цей препарат має більш високу спорідненість до рецепторів ETA, ніж до рецепторів ETB. Цей селективний ефект допомагає знизити артеріальний тиск за допомогою таких механізмів:
1. Пригнічення судина звуження
Блокуючи рецептори ETA на клітинах гладкої мускулатури, Aprocitentan заважає ET-1 спричиняти звуження суди. Цей ефект призводить до розслаблення кровоносних судин, зниження резистентності судин та зниження артеріального тиску.
2. Модуляція активності рецепторів ETB
Aprocitentan також інгібує рецептори ETB, але в меншій мірі. Цей ефект запобігає зв'язуванню решти ET-1 з рецепторами ETB на клітинах гладкої мускулатури, що ще більше зменшує вазоконстрикцію.
Однак часткова блокада ETB може зменшити сприятливі ефекти, такі як вазодилатація, опосередкована оксидом азоту та кліренс ET-1. Загальна клінічна користь апроцитентану говорить про те, що чистий ефект все ще сприяє зниженню артеріального тиску, особливо у пацієнтів з надмірною активністю ендотеліну.
3. Антипроліферативні та протизапальні ефекти
Блокуючи обидва типи рецепторів, апроцитентан може зменшити проліферацію клітин гладкої мускулатури судин та запалення судин. Ці два процеси залучають до тривалого прогресування гіпертонії та судинних захворювань.
Фармакокінетика та тривалість дії
Апроцитентанські ліки мають довгий період напіввиведення (~ 44 години), що дозволяє отримати дозування один раз на добу. Це вигідно для підтримки стабільного рівня плазми та постійного контролю артеріального тиску протягом дня та ночі.
Цей препарат в першу чергу метаболізується глюкуронідацією (не сильно залежить від ферментів CYP), що знижує ризик взаємодії з наркотиками. Взаємодія лікарських засобів викликає головне занепокоєння у пацієнтів із резистентною гіпертонією, які вже приймають кілька ліків.
Ефективність у лікуванні стійкої гіпертензії
У випробуваннях апроцитентан значно знижував артеріальний тиск у пацієнтів із стійкою гіпертензією, коли вона додається до стандартної терапії. Це говорить про те, що механізм дії цього препарату доповнює інші антигіпертензивні речовини, такі як ангіотензин-конвертуючі інгібітори, блокатори кальцієвих каналів та діуретики.
Безпека та переносимість апроцитентованих ліків
Основним несприятливим ефектом, що спостерігається, було затримка рідини, відомий ефект антагоністів рецепторів ендотеліну. Цей побічний ефект, ймовірно, відбудеться через блокаду рецепторів ETB в нирці, що зменшує натріурез (екскреція натрію). У клінічній практиці цим побічним ефектом часто можна керувати, коригуючи діуретики.
Резюме
Ліки Aprocitentan-це подвійний антагоніст рецепторів ендотеліну, який працює за допомогою блокування рецепторів ETA та ETB, тим самим протидіючи впливу ендотеліну-1. Ендотелін-1-потужний судинозвужувач. Механізм дії апроцитентанських препаратів включає:
- Зменшення вазоконстрикції шляхом блокування рецепторів ETA
- Подальше зниження артеріального тиску шляхом частково блокуючих рецепторів ETB
- Зменшення реконструкції судин та запалення
- Пропонуючи стійкі дії з дозуванням одного разу на добу
Цей механізм робить Aprocitentan перспективним додатковим препаратом для лікування стійкої гіпертензії, особливо у пацієнтів з підвищеною активністю ендотеліну. Однак утримання рідини – це основний побічний ефект, який слід враховувати та бути обережним.
Discussion about this post