Вакцина проти раку – це вакцина, яка або лікує наявний рак, або запобігає розвитку раку. Вакцини, що лікують наявний рак, відомі як терапевтичні вакцини проти раку. Деякі / багато вакцин є «аутологічними», виготовляються із зразків, відібраних у пацієнта, і є специфічними для цього пацієнта.
Деякі дослідники стверджують, що ракові клітини регулярно виникають і руйнуються імунною системою (імуноспостереження); і що пухлини утворюються, коли імунній системі не вдається їх знищити.
Деякі типи раку, такі як рак шийки матки та рак печінки, спричинені вірусами (онковірусами). Традиційні вакцини проти цих вірусів, такі як вакцина проти ВПЛ та вакцина проти гепатиту В, запобігають цим типам раку. Інші види раку певною мірою спричинені бактеріальними інфекціями (наприклад, рак шлунка та хелікобактер пілорі). Традиційні вакцини проти бактерій, що викликають рак (онкобактерії), далі не обговорюються в цій статті.
Як діє вакцина проти раку?
Вакцини проти раку відокремлюють білки від ракових клітин і імунізують пацієнтів проти цих білків як антигени, тому стимулюватимуть імунну систему вбивати ракові клітини. Проводиться дослідження ракових вакцин для лікування раку молочної залози, раку легенів, раку товстої кишки, раку шкіри, раку нирок, раку простати та інших видів раку.
Інший метод полягає у формуванні імунної відповіді in situ у пацієнта за допомогою онколітичних вірусів. Цей метод був використаний у препараті талімоген лагерпарепвек, варіанті вірусу простого герпесу, розробленому для селективної реплікації в тканині пухлини та експресії імуностимулюючого білка GM-CSF. Цей метод посилює протипухлинну імунну відповідь на пухлинні антигени, що виділяються після лізису вірусів, і забезпечує вакцину, специфічну для пацієнта.
Клінічні випробування
У дослідженні фази III фолікулярної лімфоми (різновиду неходжкинської лімфоми) дослідники повідомили, що BiovaxID (в середньому) подовжував ремісію на 44,2 місяці проти 30,6 місяців для контролю.
14 квітня 2009 року корпорація Dendreon оголосила, що їх клінічне випробування фази III сипулейцел-Т, вакцини проти раку, призначеної для лікування раку простати, продемонструвало збільшення виживання. Ця компанія отримала схвалення Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) для використання у лікуванні хворих на рак передміхурової залози, що розвинулися, 29 квітня 2010 року.
8 квітня 2008 року нью-йоркська компанія Antigenics оголосила, що отримала схвалення на першу терапевтичну вакцину проти раку в Росії. Це перше схвалення регуляторним органом імунотерапії раку. За результатами клінічного випробування фази III лікування онкофагом збільшило виживання без рецидивів трохи більше ніж на рік. Схвалення призначено для підгрупи хворих на рак нирок, які мають проміжний ризик рецидиву захворювання. Компанія чекає на схвалення в США та ЄС, але для затвердження FDA потрібна нова пробна версія.
Проміжні результати дослідження фази III талімогену лагерпарепвеку при меланомі показали значну реакцію пухлини порівняно із введенням лише GM-CSF.
Затверджені онковакцини
Онкофаг був затверджений в Росії в 2008 році від раку нирок. Ця вакцина продається компанією Antigenics Inc.
Sipuleucel-T, Provenge, був затверджений FDA у квітні 2010 року для метастатичного гормонорезистентного раку простати. Ця вакцина проти раку продається компанією Dendreon Corp.
Bacillus Calmette-Guérin (BCG) був затверджений FDA в 1990 році як вакцина проти раку сечового міхура на ранніх стадіях. БЦЖ можна вводити внутрішньопузирно (безпосередньо в сечовий міхур) або як допоміжний засіб в інших протиракових вакцинах.
Покинуті дослідження
CancerVax (Canvaxin), Genitope Corp (персоналізована імунотерапія MyVax) та FavId FavId (Favrille Inc) – приклади проектів вакцин проти раку, які були припинені через погані результати III та IV фаз.
Бажані характеристики
Вакцини проти раку намагаються націлити на специфічний для пухлини антиген на відміну від власних білків. Необхідний вибір відповідного ад’юванта для активації антигенпрезентативних клітин для стимулювання імунних реакцій. Bacillus Calmette-Guérin, сіль на основі алюмінію та емульсія сквален-олія-вода схвалені для клінічного застосування. Ефективна вакцина також повинна стимулювати довготривалу імунну пам’ять для запобігання рецидиву пухлини. Деякі вчені заявляють, що для досягнення загальної елімінації пухлини необхідно активувати як вроджену, так і адаптивну імунну систему.
Антигени пухлини
Антигени пухлини розділили на дві категорії: загальні антигени пухлини; та унікальні пухлинні антигени. Спільні антигени експресуються багатьма пухлинами. Унікальні пухлинні антигени є результатом мутацій, викликаних фізичними або хімічними канцерогенами; тому вони виражаються лише окремими пухлинами.
В одному підході вакцини містять цілі пухлинні клітини, хоча ці вакцини були менш ефективними у викликанні імунної відповіді на спонтанних моделях раку. Визначені пухлинні антигени знижують ризик аутоімунітету, але оскільки імунна відповідь спрямована на один епітоп, пухлини можуть уникати руйнування через дисперсію втрат антигену. Процес, який називається «поширенням епітопу» або «спровокованим імунітетом», може пом’якшити цю слабкість, оскільки іноді імунна відповідь на окремий антиген може призвести до імунітету проти інших антигенів тієї самої пухлини.
Наприклад, оскільки Hsp70 відіграє важливу роль у презентації антигенів зруйнованих клітин, включаючи ракові клітини, цей білок може бути використаний як ефективний ад’ювант при розробці протипухлинних вакцин.
Гіпотетизовані проблеми
Вакцину проти певного вірусу створити порівняно просто. Вірус чужорідний для організму, а тому експресує антигени, які може розпізнати імунна система. Крім того, віруси зазвичай надають лише кілька життєздатних варіантів. Навпаки, розробка вакцин проти вірусів, які постійно мутують, таких як грип або ВІЛ, була проблематичною. Пухлина може мати багато клітинних типів клітин, кожна з яких має різні антигени клітинної поверхні. Ці клітини походять від кожного пацієнта і мають мало антигенів, чужих цій особі. Ця причина ускладнює імунній системі відрізнити ракові клітини від нормальних клітин. Деякі вчені вважають, що рак нирок та меланома – це два типи раку, що мають більшість доказів спонтанної та ефективної імунної відповіді, можливо тому, що вони часто виявляють антигени, які оцінюються як чужорідні. Багато спроб розробити протиракові вакцини спрямовані проти цих пухлин. Однак успіх Прованжу при раку передміхурової залози, хворобі, яка ніколи не стихійно регресує, свідчить про те, що ракові захворювання, крім меланоми та раку нирок, можуть бути однаково піддані імунному нападу.
Однак більшість клінічних випробувань вакцин не пройшли або мали помірні результати відповідно до стандартних критеріїв RECIST. Точні причини невідомі, але можливі пояснення включають:
- Занадто запущена стадія захворювання: об’ємні відкладення пухлини активно пригнічують імунну систему, використовуючи такі механізми, як секреція цитокінів, що пригнічують імунну активність. Найбільш підходящою стадією для вакцини проти раку є, швидше за все, рання, коли обсяг пухлини низький, що ускладнює процес дослідження, який триває понад п’ять років і вимагає від багатьох пацієнтів досягнення вимірюваних кінцевих точок. Однією з альтернатив є націлювання на пацієнтів із залишковими захворюваннями після операції, променевої терапії або хіміотерапії, яка не шкодить імунній системі.
- Варіанти втрати втечі (які націлені на один антиген пухлини), ймовірно, будуть менш ефективними. Пухлини неоднорідні, і експресія антигену помітно відрізняється між пухлинами (навіть у того самого пацієнта). Найефективніша вакцина, ймовірно, підвищує імунну відповідь на широкий спектр пухлинних антигенів, щоб мінімізувати ймовірність мутації пухлини та її стійкості до терапії.
- Попереднє лікування могло мати модифіковані пухлини таким чином, що зводить нанівець вакцину. (Численні клінічні випробування проводили лікування пацієнтів після хіміотерапії, яка може зруйнувати імунну систему. Пацієнти, які страждають від імунітету, не є добрими кандидатами на вакцини.)
- Деякі пухлини швидко та / або непередбачувано прогресують, і вони можуть випередити імунну систему. Вироблення зрілої імунної відповіді на вакцину може зажадати місяців, але деякі види раку (наприклад, розвинена підшлункова залоза) можуть вбити пацієнтів за менший час.
- Багато клінічних випробувань проти ракової вакцини націлені на імунні реакції пацієнтів. Як правило, співвідношення показують, що пацієнти з найсильнішими імунними реакціями жили найдовше, пропонуючи докази того, що вакцина працює. Альтернативне пояснення полягає в тому, що пацієнти з найкращими імунними реакціями були здоровішими пацієнтами з кращим прогнозом, і вони вижили б найдовше навіть без вакцини.
Рекомендації
У січні 2009 року в оглядовій статті були викладені рекомендації щодо успішної розробки онковакцини наступним чином:
- Цільові параметри з низьким навантаженням на захворювання.
- Проводьте рандомізовані випробування фази II, щоб програма фази III мала достатньо потужних можливостей.
- Не слід рандомізувати антиген плюс ад’ювант проти ад’юванту самостійно. Метою є встановлення клінічної вигоди імунотерапії (тобто ад’ювантної вакцини) порівняно зі стандартним лікуванням. Ад’ювант може мати низький рівень клінічного ефекту, який спотворює випробування, збільшуючи ймовірність помилково негативного результату.
- Рішення щодо розвитку базуються на клінічних даних, а не на імунних реакціях. Кінцеві точки часу до події є більш цінними та клінічно доречними.
- Розробка нормативних актів у програмі з самого початку; рано інвестувати у виробництво та аналіз продукції.
.
Discussion about this post