Стовбурові клітини раку (CSC) – це ракові клітини (знайдені в пухлинах або гематологічних раках), які мають характеристики, пов’язані із нормальними стовбуровими клітинами, зокрема здатність давати початок усім типам клітин, що знаходяться в конкретному зразку раку. Отже, CSC є пухлиногенними (пухлиноутворюючими), можливо, на відміну від інших непухлинних ракових клітин. CSC може генерувати пухлини через процеси самовідновлення та диференціації стовбурових клітин на різні типи клітин. Припускають, що такі клітини зберігаються в пухлинах як окрема популяція і викликають рецидив та метастазування, породжуючи нові пухлини. Тому розробка специфічних методів лікування, спрямованих на КСК, сподівається на покращення виживання та якості життя онкологічних хворих, особливо для пацієнтів з метастатичними захворюваннями.
Існуючі методи лікування раку в основному були розроблені на основі тваринних моделей, де терапія, здатна сприяти скороченню пухлини, вважалася ефективною. Однак тварини не представляють повної моделі захворювань людини. Зокрема, у мишей, тривалість життя яких не перевищує двох років, рецидив пухлини важко вивчити.
Ефективність лікування раку на початкових етапах тестування часто вимірюється часткою абляції пухлинної маси (дробове вбивство). Оскільки CSC утворює невелику частку пухлини, це не обов’язково підбирається для препаратів, які діють конкретно на стовбурові клітини. Теорія передбачає, що звичайні хіміотерапії вбивають диференційовані або диференціюючі клітини, які утворюють основну частину пухлини, але не генерують нових клітин. Популяція КСК, яка її породила, може залишатися недоторканою і викликати рецидив.
Вперше ракові стовбурові клітини були виявлені Джоном Діком при гострому мієлоїдному лейкозі наприкінці 1990-х. З початку 2000-х вони стали інтенсивним центром досліджень раку. Сам термін був винайдений у високоцитованій статті в 2001 році біологами Танніштою Рейя, Шоном Дж. Моррісоном, Майклом Ф. Кларком та Ірвінгом Вайсманом.
Моделі поширення пухлини
У різних підтипах пухлин клітини всередині популяції пухлини виявляють функціональну неоднорідність, і пухлини утворюються з клітин з різною проліферативною та диференційованою здатністю. Ця функціональна неоднорідність серед ракових клітин призвела до створення безлічі моделей розмноження для врахування неоднорідності та відмінностей у здатності до регенерації пухлини: стовбурових клітин раку (CSC) та стохастичної моделі. Однак, певні перспективи стверджують, що це розмежування є штучним, оскільки обидва процеси діють додатково, що стосується фактичної популяції пухлин. Важливо відзначити, що тоді як у здоровому епітелії стравоходу людини проліферативне навантаження відповідає стохастично розділеному базальному епітелію. Однак при переході до передракового епітелію стравоходу Барретта з’являється невеликий виділений відділ стовбурових клітин, який підтримує проліферацію епітелію, в той час як супутні докази стохастично розділеного відділу, що сприяє підтримці тканини, зникають. Отже, принаймні для певних новоутворених тканин виділені відділи стовбурових клітин підтримують і збільшують розмір трансформованого відділення.
Модель ракових стовбурових клітин
Модель стовбурових клітин раку, також відома як ієрархічна модель, передбачає, що пухлини є ієрархічно організованими (CSC, що лежить на верхівці (рис. 3).) У раковій популяції пухлин є ракові стовбурові клітини (CSC), які є пухлинними клітинами і біологічно відрізняються від інших субпопуляцій. Вони мають дві визначальні риси: їх тривала здатність до самовідновлення та здатність диференціюватись на потомство, яке не є пухлинним, але все ще сприяє зростанню пухлини. Ця модель припускає, що лише певні субпопуляції стовбурових клітин раку здатні керувати прогресуванням раку, що означає, що існують специфічні (внутрішні) характеристики, які можна ідентифікувати, а потім націлити на знищення пухлини в довгостроковій перспективі без необхідності боротьби з ціла пухлина.
Стохастична модель
Щоб клітина стала раковою, вона повинна зазнати значну кількість змін у своїй послідовності ДНК. Ця клітинна модель припускає, що ці мутації можуть виникати в будь-якій клітині організму, що призводить до раку. По суті, ця теорія передбачає, що всі клітини мають здатність бути туморогенними, роблячи всі пухлинні клітини рівносильними здатності до самовідновлення або диференціації, що призводить до неоднорідності пухлини, тоді як інші можуть диференціюватись на не-CSC. На потенціал клітини можуть впливати непередбачувані генетичні чи епігенетичні фактори, що призводить до фенотипово різноманітних клітин як у пухлинових, так і в непухлинніх клітинах, що складають пухлину. Відповідно до «стохастичної моделі» (або «моделі клональної еволюції») кожна ракова клітина в пухлині могла б отримати здатність до самообновлення та диференціювання до численних та різнорідних ліній ракових клітин, які компрометують пухлину
Ці мутації можуть поступово накопичувати та підвищувати стійкість та придатність клітин, що дозволяє їм перемагати інші пухлинні клітини, більш відомі як модель соматичної еволюції. Модель клональної еволюції, яка зустрічається як у моделі CSC, так і в стохастичній моделі, постулює, що мутантні пухлинні клітини з перевагою росту переростають інші. Клітини в домінуючій популяції мають подібний потенціал для ініціювання росту пухлини. (Малюнок 4).
Ці дві моделі не є взаємовиключними, оскільки самі CSC зазнають клональної еволюції. Таким чином, вторинна, більш домінантна CSC може виникнути, якщо мутація надає більш агресивні властивості (рис. 5).
Зв’язування CSC та стохастичних моделей
Дослідження 2014 року стверджує, що розрив між цими двома суперечливими моделями можна подолати, надавши альтернативне пояснення неоднорідності пухлини. Вони демонструють модель, яка включає аспекти як стохастичної, так і CSC-моделі. Вони досліджували пластичність стовбурових клітин раку, при якій стовбурові клітини раку можуть переходити між нераковими стовбуровими клітинами (не-CSC) та CSC за допомогою in situ, підтримуючи більш стохастичну модель. Але існування як біологічно відмінних популяцій, що не належать до CSC та CSC, підтримує модель CSC, яка передбачає, що обидві моделі можуть відігравати важливу роль у гетерогенності пухлини.
Модель імунології стовбурових клітин раку
Ця модель припускає, що імунологічні властивості можуть бути важливими для розуміння пухлини та гетерогенності. Таким чином, CSC можуть бути дуже рідкісними у деяких пухлинах, але деякі дослідники виявили, що значна частина пухлинних клітин може ініціювати пухлини, якщо їх пересадити мишам з важким ослабленим імунітетом, і, таким чином, ставлять під сумнів відповідність рідкісних CSC. Однак як стовбурові клітини, так і CSC мають унікальні імунологічні властивості, що робить їх дуже стійкими до імунологічного нагляду. Таким чином, тільки CSC може бути здатним засіяти пухлини у пацієнтів з функціональним імунологічним наглядом, і імунна привілеї можуть бути ключовим критерієм для ідентифікації CSC. Крім того, модель припускає, що спочатку CSC може залежати від ніш стовбурових клітин, і CSC може функціонувати там як резервуар, в якому протягом десятиліть можуть накопичуватися мутації, необмежені імунною системою. Клінічно явні пухлини можуть рости, якщо:
A) CSC втрачають свою залежність від нішевих факторів (менш диференційовані пухлини),
Б) їхнє потомство високопроліферативних, але спочатку імуногенних нормальних пухлинних клітин еволюціонує, щоб уникнути імуноспостереження або
В) імунна система може втратити свою пригнічувальну здатність до пухлин, наприклад, внаслідок старіння.
Неоднорідність (маркери)
Неоднорідність CSC – це пул диференційованих і недиференційованих пухлинних клітин, які поповнюються клітинами, що володіють властивостями, подібними до пухлини, і стовбурових клітин, і мають фенотипову та метаболічну неоднорідність всередині одиничної маси пухлини. Існує дві теорії, що пояснюють фенотипову та метаболічну неоднорідність CSC; клональна варіація та теорія стовбурових клітин раку. Хоча колишня теорія диктує роль генетичного, епігенетичного та мікросередовища, де мешкає пухлинна клітина, набувати недиференційованих пухлинних ознак. Остання теорія більше зосереджується на злоякісних ознаках, набутих стовбуровими клітинами, де ці недиференційовані та високотуморогенні стовбурові клітини повторно заселяють диференційовану пухлинну масу.
CSC були виявлені у різних солідних пухлинах. Зазвичай маркери, специфічні для нормальних стовбурових клітин, використовуються для ізоляції CSC від твердих та гематологічних пухлин. Маркери, які найчастіше використовують для виділення CSC, включають: CD133 (також відомий як PROM1), CD44, ALDH1A1, CD34, CD24 та EpCAM (молекула адгезії клітин епітелію, також відома як епітеліальний специфічний антиген, ESA).
CD133 (промінін 1) – це глікопротеїн із п’яти трансмембранних доменів, експресований на CD34+ стовбурові та попередні клітини, в попередниках ендотелію та нервових стовбурових клітинах плода. Це було виявлено за допомогою його глікозильованого епітопу, відомого як AC133.
EpCAM (молекула адгезії клітин епітелію, ESA, TROP1) – це гемофільна Ca2+-незалежна молекула адгезії клітин, що експресується на базолатеральній поверхні більшості епітеліальних клітин.
CD90 (THY1) – це глікозилфосфатидилінозитолглікопротеїн, який закріплений у плазматичній мембрані та бере участь у передачі сигналу. Це також може опосередковувати адгезію між тимоцитами та стромою тимусу.
CD44 (PGP1) – це молекула адгезії, яка виконує плейотропну роль у клітинній сигналізації, міграції та самонаведенні. Він має безліч ізоформ, включаючи CD44H, який виявляє високу спорідненість до гіалуронату та CD44V, який має метастатичні властивості.
CD24 (HSA) – це прикріплена до глікозильованого глікозилфосфатидилінозитолу молекула адгезії, яка виконує спільну стимулюючу роль у В і Т-клітинах.
CD200 (OX-2) – це глікопротеїн мембранного типу 1, який подає інгібуючий сигнал імунним клітинам, включаючи Т-клітини, природні клітини-кілери та макрофаги.
ALDH – це повсюдне альдегіддегідрогеназне сімейство ферментів, яке каталізує окислення ароматичних альдегідів до карбоксильних кислот. Наприклад, він відіграє роль у перетворенні ретинолу в ретиноеву кислоту, що є важливим для виживання.
Першим твердим злоякісним захворюванням, з якого були виділені та ідентифіковані CSC, був рак молочної залози, і вони найбільш інтенсивно вивчаються. CSC грудей збагачений CD44+CD24– / низький, SP та ALDH+ субпопуляції. CSC грудей фенотипово різноманітні. Експресія маркера CSC у клітинах раку молочної залози, очевидно, неоднорідна, і популяції CSC молочної залози різняться залежно від пухлини. Обидва CD44+CD24– та CD44+CD24+ популяції клітин – це ініціюючі пухлину клітини; однак CSC найбільш високо збагачені за допомогою маркера профілю CD44+CD49fПривітCD133 / 2Привіт.
Повідомлялося про CSC при багатьох пухлинах головного мозку. Стовбуроподібні пухлинні клітини ідентифікували за допомогою маркерів клітинної поверхні, включаючи CD133, SSEA-1 (специфічний для стадії ембріональний антиген-1), EGFR та CD44. Використання CD133 для ідентифікації стовбурових клітин пухлини мозку може бути проблематичним, оскільки пухлинні клітини знаходяться в обох CD133+ та CD133– клітини деяких гліом та деяких CD133+ клітини пухлини головного мозку можуть не мати здатності ініціювати пухлину.
.
Discussion about this post