Інгібітори PD-1 та PD-L1

Що таке інгібітори PD-1 та PD-L1?

Інгібітори PD-1 та інгібітори PD-L1 – це група протипухлинних препаратів, що інгібують контрольні точки, які блокують активність білків імунної контрольної точки PD-1 та PDL1, присутніх на поверхні клітин. Імунні інгібітори контрольних точок з’являються як передова терапія декількох типів раку.

Інгібітори PD-1 та PD-L1 діють на пригнічення асоціації запрограмованого ліганда смерті 1 (PD-L1) з його рецептором, запрограмованим білком клітинної смерті 1 (PD-1). Взаємодія цих білків клітинної поверхні бере участь у придушенні імунної системи і відбувається після зараження, щоб обмежити загибель клітин-спостерігачів-спостерігачів та запобігти аутоімунним захворюванням. Цей імунний контрольний пункт також активний під час вагітності, після алотрансплантації тканин та при різних типах раку.

Історія

Концепція блокування PD-1 та PD-L1 для лікування раку вперше була опублікована в 2001 р. Фармацевтичні компанії почали спроби розробляти препарати для блокування цих молекул, а перше клінічне випробування було розпочато в 2006 р. Для оцінки рівнялумабу. Станом на 2017 рік було проведено понад 500 клінічних випробувань із залученням інгібіторів PD-1 та PD-L1 у понад 20 000 пацієнтів. До кінця 2017 року інгібітори PD-1 / PD-L1 були схвалені для лікування дев’яти форм раку.

Імунотерапія раку

У раковому захворюванні взаємодія PD-L1 на клітинах пухлини з PD-1 на Т-клітині зменшує сигнали функції Т-клітин, щоб запобігти атаці імунної системи на пухлинні клітини. Використання інгібітора, який блокує взаємодію PD-L1 з рецептором PD-1, може запобігти уникненню раку таким чином імунної системи. Декілька інгібіторів PD-1 та PD-L1 проходять випробування в клініці для використання при запущеній меланомі, недрібноклітинному раку легенів, нирково-клітинному раку, раку сечового міхура та лімфомі Ходжкіна, серед інших типів раку.

Імунотерапія цими інгібіторами імунної контрольної точки, здається, зменшує кількість пухлин у більшої кількості пацієнтів у більш широкому діапазоні типів пухлин і пов’язана з нижчим рівнем токсичності, ніж інші імунотерапії, із стійкими реакціями. Однак де-ново та набута резистентність все ще спостерігаються у значної частини пацієнтів. Отже, інгібітори PD-L1 вважаються найбільш перспективною категорією препаратів для багатьох різних видів раку.

Не всі пацієнти реагують на інгібітори PD-1 / PD-L1. FDA затвердила кілька аналізів для вимірювання рівня PD-L1, експресованого клітинами пухлини, з метою прогнозування ймовірності відповіді на інгібітор. Встановлено, що рівні PD-L1 дуже передбачають відповідь. Більш високе навантаження на мутацію також передбачає відповідь на анти-PD-1 / PD-L1 агенти.

Інгібітори PD-1 та PD-L1 тісно пов’язані з інгібіторами CTLA4 (цитотоксичний асоційований з Т-лімфоцитами білок 4), такими як іпілімумаб. PD-1 і CTLA-4 експресуються на активованих Т-клітинах, але на різних фазах імунної відповіді.

Поточні клінічні випробування оцінюють ліки проти PD-1 та PD-L1 у поєднанні з іншими препаратами імунотерапії, що блокують LAG3, B7-H3, KIR, OX40, PARP, CD27 та ICOS.

Терапевтичні засоби

PD-1

Пембролізумаб (раніше MK-3475 або ламбролізумаб, Кейтруда) був розроблений компанією Merck і вперше затверджений Управлінням з контролю за продуктами та ліками в 2014 році для лікування меланоми. Пізніше він був схвалений для метастатичного недрібноклітинного раку легенів та плоскоклітинного раку голови та шиї. У 2017 році він став першим препаратом для імунотерапії, дозволеним до використання на основі генетичних мутацій пухлини, а не місця пухлини. Було показано, що пацієнти з вищим несинонімічним навантаженням на мутацію пухлин краще реагують на лікування. Показано, що рівень їхньої об’єктивної відповіді та виживання без прогресування хвороби вищі, ніж у пацієнтів з низьким несинонімічним навантаженням на мутацію.

Ніволумаб (Opdivo) був розроблений компанією Bristol-Myers Squibb і вперше затверджений FDA у 2014 році для лікування меланоми. Пізніше він був затверджений для плоскоклітинного раку легенів, нирково-клітинної карциноми та лімфоми Ходжкіна.

Цеміплімаб (Libtayo) був розроблений компанією Regeneron Pharmaceuticals і вперше затверджений FDA у 2018 році для лікування шкірно-плоскоклітинного раку (CSCC) або місцево розвиненого CSCC, які не є кандидатами на лікувальну хірургію чи лікувальне опромінення.

Експериментальний

В даний час багато інгібіторів PD-1 знаходяться в стадії розробки:

• JTX-4014 від Jounce Therapeutics Станом на 2020 рік вступив у фазу I випробування
• Спарталізумаб (PDR001) – інгібітор PD-1, розроблений Novartis для лікування як солідних пухлин, так і лімфом, який станом на 2018 рік вступив у випробування III фази.
• Камрелізумаб (SHR1210) – це моноклональне антитіло проти PD-1, запроваджене Цзянсу Хенгруй Медікейшн Лтд., Яке нещодавно отримало умовне схвалення в Китаї для лікування рецидивів або рефрактерної класичної лімфоми Ходжкіна.
• Синтилімаб (IBI308), людське антитіло проти PD-1, розроблене Innovent та Eli Lilly для пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (НМРЛ).
• Тислелізумаб (BGB-A317) – це гуманізоване моноклональне антитіло IgG4 проти PD-1 у ключових клінічних випробуваннях фази 3 та фази 2 при солідних пухлинах та гематологічних ракових захворюваннях.
• Торіпалімаб (JS 001) – це гуманізоване моноклональне антитіло IgG4 проти PD-1 під клінічним дослідженням.
• Достарлімаб (TSR-042, WBP-285) – це гуманізоване моноклональне антитіло проти PD-1, яке досліджується GlaxoSmithKline
• INCMGA00012 (MGA012) – це гуманізоване моноклональне антитіло IgG4, розроблене Incyte та MacroGenics.
• AMP-224 від AstraZeneca / MedImmune та GlaxoSmithKline
• AMP-514 (MEDI0680) від AstraZeneca

PD-L1

Атезолізумаб (Tecentriq) – повністю гуманізоване антитіло IgG1 (імуноглобулін 1), розроблене Roche Genentech. У 2016 році FDA затвердила атезолізумаб для уротеліальної карциноми та недрібноклітинного раку легенів.

Авелумаб (Bavencio) – повністю людське антитіло IgG1, розроблене Merck Serono та Pfizer. Авелумаб схвалений FDA для лікування метастатичної карциноми меркелів. Це провалило клінічні випробування фази III раку шлунка.

Дурвалумаб (Imfinzi) – це повністю людське антитіло IgG1, розроблене AstraZeneca. Дурвалумаб – схвалений FDA для лікування уротеліальної карциноми та нерезектабельного недрібноклітинного раку легенів після хіміопроменевої терапії.

Експериментальний

Принаймні два інгібітори PD-L1 знаходяться в експериментальній фазі розвитку.

• KN035 є єдиним антитілом PD-L1 з підшкірним складом, який зараз проходить клінічні дослідження в США, Китаї та Японії
• CK-301 від Checkpoint Therapeutics
• AUNP12 – це 29-мерний пептид як перший пептичний інгібітор PD-1 / PD-L1, розроблений Aurigene and Laboratoires Pierre Fabre, який оцінюється в клінічному дослідженні після багатообіцяючих в in vitro результати.
• CA-170, виявлений Аурігеном / Курісом як антагоніст PD-L1 та VISTA, був звинувачений як потужний інгібітор малих молекул в пробірці. Таким чином, сполука в даний час проходить фазу I клінічного випробування над пацієнтами з мезотеліомою.
• BMS-986189 – це макроциклічний пептид, відкритий Бристолем-Майєрсом Сквіббом, фармакокінетика, безпека та переносимість якого зараз вивчається на здорових суб’єктах.

Побічні ефекти

Імунотерапія як група має нецелеві ефекти та загальні для них токсичності. Деякі з них включають інтерстиціальний пневмоніт, коліт, гепатит, тиреоїдит, шкірні реакції, низький рівень тромбоцитів і лейкоцитів, запалення головного або спинного мозку, нервово-м’язові побічні явища, включаючи міозит, синдром Гійєна-Барре, міастенія; міокардит та серцева недостатність, гостра недостатність надниркових залоз та нефрит. Найпоширенішими змінами, пов’язаними з нирками, є гострий інтерстиціальний нефрит, за яким слідують клубочкові захворювання, а потім пошкодження труб. Детальний механізм цих побічних ефектів не з’ясований до кінця; однак вони явно відрізняються від відомих аутоімунних захворювань. Імунно-опосередковані побічні реакції зазвичай пов’язують із генералізованою дисрегуляцією Т-клітин або розвитком аутоантитіл, хоча відповіді Т-клітин пам’яті на приховані вірусні інфекції можуть також відігравати роль у деяких пацієнтів з розвиненою меланомою після комбінованої блокади PD-1 / CTLA-4.

У порівнянні зі стандартними хіміотерапевтичними препаратами, інгібітори PD-1 / PD-L1 мали меншу частоту втоми, сенсорної нейропатії, діареї, пригнічення кісткового мозку, втрати апетиту, нудоти та запорів.