Що таке трансмембранний регулятор провідності муковісцидозу (CFTR)?

Що робить білок CFTR?

CFTR – це тип білка, який називається іонним каналом. Це означає, що він пропускає певні іони (заряджені частинки). Іонні канали розташовані в клітинних мембранах (зовнішньому шарі клітин) і дозволяють певним іонам входити або виходити з клітини.

CFTR контролює проходження іонів хлориду в клітини та з них у будь-якому органі вашого тіла, який виробляє слиз. До них належать:

• легені
• підшлункової залози
• потові залози
• печінка
• слинні залози
• шлунково-кишкового тракту
• репродуктивна система
• імунні клітини

Для хлориду важливо виходити з клітини та залишатися на клітинній мембрані, де він може притягувати воду. Це особливо важливо для клітин легеневих дихальних шляхів, яким для належного функціонування потрібна певна кількість вологи.

Але CFTR також контролює проходження інші частинки, включаючи бікарбонат і антиоксиданти. Бікарбонат допомагає підтримувати баланс pH. Антиоксиданти захищають ваші клітини від потенційно шкідливих частинок, які називаються вільними радикалами.

CFTR також може існувати в органелах, невеликих частинах всередині клітин. Це означає, що CFTR також може відігравати певну роль у деяких процеси в клітинахяк метаболізм глюкози.

Що відбувається з CFTR при муковісцидозі?

МВ виникає внаслідок мутації в CFTR ген, який кодує білок CFTR. Мутації в цьому гені можуть спричинити проблеми з тим, як працює білок CFTR. Дослідники виявили більше ніж 2000 можливих мутаційбільшість з яких може спричинити CF.

Деякі мутації можуть спричинити неправильне функціонування білка. Інші можуть змусити вас виробляти занадто мало білка або навіть не виробляти його взагалі.

Вчені групують типи проблем з CFTR на шість класів:

Класи 1, 2 і 3 зазвичай призводять до більш серйозних симптомів. Класи 4, 5 і 6 зазвичай призводять до більш легких симптомів.

про дві третини людей у ​​світі з МВ мають ту саму мутацію — дельта F508. Ця мутація призводить до того, що CFTR має неправильну структуру. Це запобігає переміщенню CFTR до клітинної мембрани, тому він ніколи не може завершити свою функцію.

Як CFTR впливає на легені людей з CF?

CF може вразити будь-яку вологу поверхню вашого тіла. Але для людей з муковісцидозом найбільш суттєвий вплив відбувається на їхні легені.

Дихальні шляхи ваших легень вистелені слизом. Цей слиз допомагає вловлювати бактерії та інші подразники, захищаючи вас від інфекції. Дихальні шляхи також вистелені віями, маленькими структурами, схожими на волоски, які змітають захоплені частинки, надсилаючи їх з дихальних шляхів.

Знижена функція CFTR призводить до того, що менше хлориду потрапляє на поверхню клітин ваших дихальних шляхів. Це означає, що вони притягують менше води. Слиз на зовнішньому шарі стає зневодненим і густішим.

Вії не можуть виконувати свою дію через загуслий слиз. Густий слиз ускладнює дихання. Бактерії в слизу також роблять вас більш схильними до інфекції.

Як CFTR впливає на підшлункову залозу людей з CF?

Ваша підшлункова залоза виробляє ферменти, які допомагають перетравлювати їжу. Трубки, які транспортують ці ферменти до вашого кишечника, також вистелені слизом. Дисфункція CFTR призводить до того, що густий слиз блокує ці трубки, що призводить до кількох наслідків.

Ви можете не перетравлювати їжу належним чином (мальабсорбція), а підшлункова залоза може запалитися (панкреатит). Це також може перешкоджати виробленню інсуліну, що може призвести до діабет.

Здорова підшлункова залоза також надсилає бікарбонат у ваш шлунок, щоб допомогти нейтралізувати шлункову кислоту. Дисфункція CFTR може перешкоджати цьому процесу, викликаючи проблеми з травленням.

Як CFTR впливає на інші органи та системи людей з CF?

Потові залози

Ваші потові залози виділяють сіль і воду через потові протоки на поверхню шкіри. Потові протоки зазвичай реабсорбують частину цієї солі. Це повторне всмоктування не відбувається без роботи CFTR, що призводить до дуже солоного поту.

Печінка, жовчні протоки та жовчний міхур

CFTR зазвичай присутній у клітинах жовчних проток вашої печінки. Без функціонування CFTR накопичення слизу може блокувати жовчні протоки. Це може призвести до утворення жовчних каменів. Це також може спричинити запалення, яке призводить до утворення рубців (цироз).

кістка

CFTR також відіграє роль у сигнальних шляхах, які сприяють формуванню кісток. Це може спричинити зниження щільності кісткової тканини у людей із МВ.

Захворювання кісток, пов’язане з CF, також може бути наслідком нестачі вітаміну D, вітаміну K або кальцію через порушення всмоктування.

Імунна система

Дослідження 2020 року показують, що дисфункція CFTR може спричинити неефективність певних імунних клітин, таких як нейтрофіли та макрофаги. Це робить вас чутливими до алергенів та інфекцій.

Репродуктивна система

У людей, яких при народженні назвали чоловіками, дисфункція CFTR може призвести до того, що слиз блокує сім’явиносну протоку. Це трубка, яка переносить сперматозоїди від ваших яєчок до уретри, де вона еякулюється.

Закупорка викликає стан, який називається вродженою двосторонньою відсутністю сім’явивідної протоки (CBAVD). CBAVD призводить до безпліддя, оскільки ваша сперма не містить сперматозоїдів.

У людей, яких при народженні було визначено як жіночу, дисфункція CFTR може згустити слиз у шийці матки. Це також може впливати на слизову оболонку матки. Обидві ці події можуть ускладнити завагітніти.

Як лікування муковісцидозу впливає на білок CFTR?

Ліків від муковісцидозу немає, але люди з муковісцидозом зазвичай приймають кілька ліків, щоб полегшити симптоми. Деякі з цих препаратів, відомі як модулятори CFTR, покращують функцію CFTR.

У 2012 році Управління з контролю за продуктами й ліками (FDA) схвалило івакафтор (Kalydeco) як перший модулятор CFTR. Івакафтор допомагає CFTR транспортувати хлорид. Це вирішує проблему через мутацію G551, яка вражає лише близько 10% людей із МВ у США.

Інші модулятори CFTR допомагають фіксувати форму білка CFTR, дозволяючи більшій кількості білка досягати клітинної мембрани. Відомі як коректори, вони допомагають усунути більш поширену мутацію дельта F508. Коректори CFTR включають:

• люмакафтор
• тезакафтор
• елексакафтор

Дослідження 2019 року говорить про те, що коректори погано працюють самі по собі. Однак у поєднанні з івакафтором вони можуть ефективно покращити функцію легенів і зменшити кількість ускладнень і госпіталізацій.

Згідно з дослідженням 2022 року, ці модулятори тепер доступні, щоб допомогти приблизно 85% людей із МВ старше 12 років.

Станом на квітень 2023 року доступні такі методи лікування:

• Трикафта (елексакафтор, тезакафтор та івакафтор)
• Симдеко (тезакафтор та івакафтор)
• Оркамбі (лумакафтор та івакафтор)

Але, як і більшість ліків, існує ризик побічних ефектів від модуляторів CFTR. А це ліки на все життя.

все-таки Дослідження 2022 року припускає, що модулятори CFTR мають позитивний психологічний вплив на життя людей з CF.

Як дізнатися, чи є у мене мутація гена CFTR?

Навіть якщо у вас немає CF, ви все одно можете мати a CFTR мутація. Це означає, що ви можете передати його наступному поколінню. Люди, які успадковують a CFTR мутація від обох батьків матиме CF.

Генетичне тестування, або тестування на носійство, може дати вам знати, чи є у вас одна з мутацій, які можуть спричинити CF. Стандартний тест використовує кров, слину або зразок мазка щоки для перевірки вашої ДНК 23 найпоширеніших мутацій, які спричиняють CF.

Позитивний результат тесту означає, що у вас є 99% можливість бути носієм. Навіть з негативним результатом тесту все ще є невеликий шанс, що ви можете бути носієм однієї з менш поширених мутацій.

Новонароджені в США зазвичай проходять скринінг на МВ протягом перших 3 днів життя.

Люди з CF мають генну мутацію, яка спричиняє проблеми з білком CFTR у їхніх клітинах. Тисячі мутацій можуть впливати на CFTR, але найпоширеніша призводить до того, що він має дивну форму, не даючи йому потрапити на поверхню клітин, де він виконує свою роботу.

CFTR мутації впливають на кілька органів і систем вашого тіла. Вплив зазвичай найбільш значний на ваші легені, але він також може вплинути на вашу підшлункову залозу, потові залози та інші системи. Нові ліки можуть допомогти покращити функцію CFTR у людей з CF і зменшити симптоми.

Наразі на ринку представлено чотири модулятори CFTR, але більше проходять клінічні випробування. Поговоріть з лікарем про те, чи можуть вам допомогти будь-які потенційні модулятори CFTR — або інші методи лікування, які намагаються компенсувати дисфункцію CFTR.

Навіть якщо у вас немає муковісцидозу, ви все одно можете бути носієм генної мутації, яка може спричинити його. Поговоріть з лікарем про генетичне тестування, щоб дізнатися більше про ризик передати його.